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一种治疗黑色素瘤的新治疗靶点
发布日期:2018-05-14

GPER。宾州医学

宾夕法尼亚大学Perelman医学院的研究人员已经确定了治疗黑色素瘤的新治疗靶点。几十年来,研究将女性性别和怀孕前的历史相关联,并在诊断出黑色素瘤后获得更好的结果。现在,宾夕法尼亚大学佩雷​​尔曼医学院的一个研究小组表示,它可能已经确定了黑素瘤保护作用的原因。该机制与称为G蛋白偶联雌激素受体(GPER)的细胞蛋白有关。当GPER在小鼠癌症模型中被激活并与抗PD-1抑制剂药物联合使用时,该疗法显着延长了所有动物的存活并且完全消除了50%的小鼠中的肿瘤。研究人员今天在eLife杂志上发表了他们的发现。

黑色素瘤是皮肤癌最致命的形式,尽管总体上仅占皮肤癌的约百分之一。黑色素瘤的发病率已经上升了30年,美国癌症协会估计2017年美国有超过87,000例新病例。即使随着近期免疫治疗的进展,大多数转移性黑色素瘤患者将死于疾病。

该研究的资深作者Todd W. Ridky说:“在黑色素瘤和许多其他类型的癌症中,女性的预后比男性好,怀孕史的女性似乎比那些从未怀孕过的女性预后好。医学博士,宾夕法尼亚州皮肤病学助理教授。 “数十年的研究肯定表明,有关于女性和怀孕激素的东西有助于预防黑色素瘤,但没有人真正理解这可能起什么作用。”

研究人员说,关键是GPER,一种在黑素细胞上发现的受体,它是皮肤中产生色素的细胞。受体通常被雌激素激活,雌激素在女性中更高,特别是在怀孕期间。激活GPER可能解释了为什么许多妇女注意到在怀孕期间,他们皮肤的许多区域变黑。来自Ridky实验室的先前研究显示GPER激活的作用与经典雌激素受体信号传导的作用完全不同,后者在乳腺癌中非常重要。研究小组发现,黑素细胞甚至不表达经典的雌激素受体,并且所有的雌激素效应都是GPER的结果。

具体而言,在黑素瘤中,一旦GPER被激活,癌细胞变得更加分化。这意味着它不太频繁地分裂,产生更多的色素,并且变得更加可见并且易受自然免疫系统的影响。这使得癌症难以对免疫疗法产生抗药性。

没有任何药物专门针对GPER,但Ridky和他的团队使用了一种名为G-1的化合物,最初由新墨西哥大学综合癌症中心的Eric Prossnitz博士开发,用于刺激小鼠的GPER,然后使用抗PD -1抑制剂来治疗黑素瘤。该方法消除了所有小鼠中一半的肿瘤。作者指出,抗PD-1抑制剂单独应用于黑色素瘤小鼠时,能够适度延长存活期,但不能完全消除肿瘤,也无法长期存活。

“我们希望这项工作能够激励其他研究人员重新探索以免疫疗法为基础的以分化为基础的癌症疗法的旧观点,”该研究的主要作者Ridky实验室的研究员克里斯托弗答纳塔莱说。 “很明显,癌症治疗的未来在于联合治疗,差异化驱动因素可能是未来癌症治疗方案中非常有用的组成部分。”

Ridky指出,这代表了一种独特的免疫疗法和癌症治疗方法。

“癌症领域的许多重点都放在抑制剂上,但在这种新的治疗方法中,我们实际上是在激活某些东西而不是阻止它,”Ridky说。 “我们使用合成化合物来模仿怀孕期间自然发生的部分事件,因此,GPER激活剂的耐受性非常好,没有任何明显的毒性副作用,而这些副作用在大多数癌症药物中都很常见。”

Ridky还表示,这种方法可能会超越黑色素瘤。

“这是一个在许多器官中表达的受体,所以有一个合理的预期,这可能也适用于其他肿瘤类型,”Ridky说。

尽管研究人员没有观察到该化合物在小鼠体内的任何毒性,尽管他们表示他们计划在进一步进行人体试验之前进一步进行毒性研究。

出版物:Christopher A Natale等人,“激活G蛋白偶联雌激素受体信号抑制黑素瘤并改善对免疫检查点阻断的反应”,eLife,2018; DOI:10.7554 / eLife.31770

来源:宾夕法尼亚州立大学